Fuuu…sion!

Le nostre cellule sono specializzate nel ricavare energia da uno zucchero, il glucosio: appena ne trovano un po’ lo digeriscono in un processo detto glicolisi dal quale ricavano 2 ATP, l’unità di misura dell’energia nel nostro corpo (un po’ come i kilowatt che usiamo per l’elettricità). Quello che resta alla fine della glicolisi viene portato ai mitocondri, gli organelli-centrali energetiche, che digeriscono questo “scarto” inserendolo nel ciclo di Krebs. Con questo ulteriore passaggio otteniamo altri 32 ATP!

I mitocondri funzionano solo se c’è ossigeno; infatti tutto il processo di produzione di energia che passa per i mitocondri è anche chiamato respirazione cellulare.

Nonostante sia estremamente conveniente usare i mitocondri (ci danno un sacco di ATP in più partendo dalla stessa quantità di nutrimento!), alcune cellule del nostro corpo a volte decidono di non usarli. Le cellule muscolari per esempio, durante uno sforzo intenso, non ricevono abbastanza ossigeno dal sangue e devono quindi accontentarsi di fare la glicolisi, generando un debito di energia che colmeranno non appena riavranno il prezioso gas.

I tumori usano molta più energia delle cellule sane perché si dividono molto più velocemente. Eppure sembra che le cellule tumorali decidano di fermarsi alla glicolisi, ricavando così meno energia dal glucosio, il ché le costringe a mangiarsi quantità molto più elevate di glucosio rispetto alle cellule sane.

Questo apparente paradosso (abbiamo già visto altri paradossi!) è conosciuto come Effetto Warburg dal nome del medico che lo ha descritto per primo.

La famosa PET è un esame che si basa proprio sull’effetto Warburg e permette di trovare tumori e metastasi semplicemente cercando le cellule che si mangiano più glucosio del dovuto.

Warburg ipotizzò che i tumori si fermassero alla glicolisi per via di carenze di ossigeno o per difetti ai mitocondri. Oggi sappiamo che in realtà le cellule tumorali spesso hanno ossigeno a disposizione e mitocondri sani, pertanto non interrompono il ciclo di Krebs, anzi, ne fanno di più! La glicolisi però aumenta in maniera più drastica, generando un accumulo di prodotti intermedi che i mitocondri non hanno tempo di usare.

I ricercatori del nostro articolo odierno hanno osservato che cellule in procinto di dividersi (le cellule tumorali, per esempio) hanno mitocondri più grandi di cellule che non si dividono.


A sinistra, foto di cellule in cui i mitocondri sono stati colorati in rosso ed i nuclei in blu. Negli ingrandimenti dentro i riquadri bianchi vediamo che i mitocondri di cellule in proliferazione diventano più lunghi. La linea bianca in basso corrisponde a 20 μm. Per avere una risoluzione maggiore (stavolta la linea bianca corrisponde ad 1 μm!) , le stesse cellule sono state osservate con un microscopio elettronico (immagini a destra) e di nuovo vediamo che i mitocondri (i fagioli indicati dalle frecce gialle) sono più grandi nelle cellule in divisione.

È noto che i mitocondri possono fondersi tra di loro diventando più grandi, probabilmente per produrre più energia. Gli scienziati hanno allora provato ad impedire la fusione dei mitocondri e… sorpresa: la proliferazione delle cellule diminuiva nonostante una aumentata produzione di energia!

Com’è possibile?

Abbiamo detto che i mitocondri usano ossigeno. Ogni volta che si maneggia ossigeno si finisce inevitabilmente per produrre delle sostanze pericolose: i radicali liberi. I mitocondri però sono delle centrali niente male ed hanno dei protocolli per smaltire le scorie pericolose.

Guardando alla capacità di smaltimento delle scorie, i nostri eroi hanno scoperto che mitocondri più grandi sono più bravi a smaltire i radicali liberi.


L’idea dei ricercatori è la seguente: quando c’è bisogno di tanta energia e quindi i mitocondri lavorano tanto, questi si fondono per contrastare l’aumento di radicali liberi. Se si blocca la fusione mitocondriale, la cellula produce sì tanta energia, ma accumula tanti radicali liberi e quindi si fa del male da sola.

Si tratta perciò di un equilibrio: la cellula vuole produrre energia in maniera efficiente nei mitocondri, ma ciò comporta un accumulo di scorie. Quindi troppa respirazione cellulare può essere dannosa e la fusione mitocondriale potrebbe essere un nuovo tallone d’Achille dei tumori!


Qui il link alla ricerca originale: https://elifesciences.org/articles/41351

Annunci

Reticolo endoplasmatico: non emmental, bensì groviera

Ne “La lettera rubata”, Edgar Allan Poe (attenzione spoiler!! Se volete leggere la storia prima di proseguire cliccate qui) ci racconta di una lettera che è stata rubata e nascosta così bene che nessuno riesce più a ritrovarla. Finalmente una persona fuori dal comune, un detective che potremmo considerare matto, viene a capo del mistero: la lettera era stata impilata insieme al resto della corrispondenza in bella vista nell’ufficio del ladro, un nascondiglio tanto semplice quanto geniale perché sotto gli occhi di tutti!

Come il detective della storia, gli scienziati matti di oggi hanno scoperto un segreto che le scaltre cellule ci nascondevano da quasi 75 anni!

Le cellule hanno dei mini-organi, detti organelli, ognuno dei quali assolve ad un compito preciso. L’organello più grande della cellula è il reticolo endoplasmatico, incaricato di costruire le proteine. Per costruire una proteina la cellula apre le istruzioni (il DNA custodito nel nucleo), le copia su un RNA messaggero (mRNA), e le porta al reticolo endoplasmatico dove comincia l’assemblaggio delle proteine.

Il reticolo endoplasmatico è stato scoperto nel 1945, più o meno la preistoria per una scienza giovane come la biologia, e da allora abbiamo scoperto praticamente tutto sul suo conto: esistono il reticolo endoplasmatico rugoso, dove i ribosomi fanno la sintesi proteica, e quello liscio, senza ribosomi. Nel reticolo ci sono aree piatte dette cisterne, aree composte da grovigli di tubi (i tubuli), e piccole bolle (vescicole) sparse qua e là.

Reticolo endoplasmatico di una cellula. Già in pochi secondi di filmato ci accorgiamo di quanto l’organello sia dinamico (Schroeder et al. 2019).

Grazie alla microscopia a super-risoluzione (tecnica premiata col nobel per la chimica nel 2014) sappiamo che il reticolo endoplasmatico è estremamente dinamico: le cisterne possono trasformarsi in tubuli, i tubuli si allungano e si disfanno in continuazione, mentre le vescicole si fondono a tubuli e cisterne e tutti questi movimenti sono necessari per il corretto funzionamento del reticolo.

Eppure in questo organello si celava un segreto, proprio lì in bella vista davanti ai nostri occhi!

Sono serviti degli scienziati matti per scoprire che le cisterne non sono in realtà aree così piatte, ma bensì hanno più buchi di un groviera! Crateri microscopici, che si aprono e si chiudono in continuazione e che nessuno aveva mai notato prima!

In questo video vediamo un ingrandimento di un’area piatta del reticolo endoplasmatico (una cisterna). Nonostante il video duri solo un secondo, vediamo già un sacco di buchi piccolissimi che si aprono e si chiudono (Schroeder et al. 2019).

Intorno a questi buchi c’è  una proteina capace di curvare le membrane: Rnt4. Se Rtn4 viene eliminata dalle cellule, improvvisamente tutti i mini-buchi del reticolo endoplasmatico scompaiono.

Immagine del reticolo endoplasmatico (la proteina Sec61, in viola, è stata utilizzata per colorare l’organello e renderlo visibile). Grazie all’altissima risoluzione dell’immagine possiamo vedere i piccoli buchi (quelli del video sopra) circondati dalla proteina Rnd4 (colorata di verde). (Schroeder et al. 2019)

A cosa servono questi mini-buchi? Affinché il reticolo endoplasmatico possa muoversi, bisogna che la sua membrana venga tirata e rimodellata in continuazione.

Attaccandosi alla membrana del reticolo endoplasmatico, proteine come Rnd4 inducono una deformazione della membrana stessa.

Questi movimenti sono resi possibili proprio da proteine come Rtn4 che attaccandosi ad una membrana la piegano, generando un’increspatura che può diventare un tubulo o una vescicola. Ma il reticolo vuole mantenere il controllo su quando piegarsi. Allora, per fare stare buone tutte le Rtn4, le mette a costruire questi mini-buchi. Il vantaggio è che così facendo, il reticolo potrà accumulare tantissime Rnd4 senza essere obbligato a deformarsi. Quando decide di cambiare forma, avrà il suo esercito di proteine piegatrici già sul posto che in un batter d’occhio assolveranno al loro compito.

Chissà quanti altri segreti ci stanno nascondendo le cellule. Per fortuna esistono persone capaci di guardare il mondo con occhi sempre nuovi che ci aiuteranno a scoprirli!

” Egli è poeta e insieme matematico. E come poeta e
matematico, ha dovuto ragionare a dovere. Se fosse stato soltanto matematico, non avrebbe fatto
che una parte soltanto del ragionamento necessario. “

E. A. Poe

Qui il link alla ricerca originale: http://jcb.rupress.org/content/218/1/83

Lo conosci Ted??

Chi si è mai trovato a cercare i propri amici in un luogo affollato come per esempio i negozi il 24 dicembre o un concerto con centinaia o migliaia di persone? I cellulari non funzionano, tutto intorno abbiamo sconosciuti che ci bloccano il passaggio… insomma non è per niente facile!

Persone in arrivo al concerto dei Rolling Stones di luglio 2017 a Lucca (foto de Il Corriere Fiorentino)

Adesso immaginiamo di essere una proteina dentro una cellula. Dobbiamo trovare i nostri compagni perché le proteine funzionano spesso in gruppo… ma se il concerto di cui sopra era affollato, l’interno della cellula è una bolgia infernale! Ci sono 10 miliardi (10.000.000.000) di proteine!!

Simulazione che mostra l’affollamento delle proteine all’interno di una cellula.

Ecco quindi la domanda che si sono posti i ricercatori protagonisti del nostro articolo odierno: come può fare una povera proteina a trovare i suoi compagni in mezzo a questo marasma?

In ogni articolo scientifico si parla di interazioni tra proteine come se fossero la cosa più naturale del mondo, quindi ci deve essere un modo semplice per far incontrare le proteine giuste tra di loro.

La risposta fino a ieri: all’interno della cellula ci sono gli organelli, spazi delimitati da membrane dove determinate proteine si concentrano in modo che si possano incontrare più facilmente; un po’ come se al concerto ci fosse un tendone chiuso dove solo chi ha il pass speciale può entrare.

La nuova risposta: in più ai compartimenti già conosciuti, esiste un nuovo organello che non è delimitato da nessuna membrana, il granulo TIS il quale deve la sua esistenza ad una proteina che per ora chiameremo Barney. Barney è amico di Ted ed in mezzo alla folla picchietta sulla spalla di una bella proteina che starebbe proprio bene con Ted. Questa si gira e Barney le chiede: “lo conosci Ted?”. Senza l’intervento dell’amico Barney non ci sarebbe mai stato l’incontro tra Ted e la bella proteina in quella confusione.

Barney in realtà si chiama TIS11B mentre il nostro Ted è un mRNA, ovvero un filamento su cui sono scritte le istruzioni per assemblare delle proteine. TIS11B gira in coppia con l’mRNA ed appena vede la proteina che gli serve, ci si attacca. Proteina, mRNA, e TIS11B si troveranno a questo punto in uno spazio preciso seppur non delimitato da membrane. Questo spazio prende il nome di TIGER in quanto è formato da Granuli TIS vicino al Reticolo Endoplasmatico (abbreviato ER, è l’organello incaricato di leggere gli mRNA per produrre proteine), e lo possiamo vedere in questa immagine:

Print
In verde vediamo il Reticolo Endoplasmatico (ER) ed in rosso il nuovo organello senza membrana, TIGER.

Ora che abbiamo svelato l’identità di Barney e di Ted non ci resta che capire chi è la bella proteina che incontrerà l’mRNA: TIS11B seleziona varie proteine transmembrana (che attraversano cioè una membrana da una parte all’altra come le integrine). Una di queste è PD-L1, oggetto delle ricerche sull’immunoterapia dei dottori Allison ed Honjo, premi Nobel per la medicina 2018!

Purtroppo servirebbe un altro articolo per capire a cosa serve PD-L1, ma per ora accontentiamoci di sapere che il nuovo organello TIGER la fa funzionare meglio.

Già di per sé poter dire di aver scoperto un nuovo organello è incredibile.. è un po’ come se qualcuno domani scoprisse un nuovo organo nel corpo umano! Per di più questa scoperta potrebbe contribuire a rendere ancora più efficaci le immunoterapie!


Qui il link alla ricerca originale:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31315-1#secsectitle0010

Eee… usiamo questo ultimo post del 2018 per farvi gli auguri di Buon Natale e felice anno nuovo!!

Tesoro, mi si sono ingrandite le cellule!

3b-4Wooow!! Questo è quello che ci siamo detti in laboratorio quando siamo riusciti a generare l’immagine 3D che vedete qui.

Magari qualcuno sa già cosa stiamo guardando… si tratta di una cellula in mitosi, ovvero una cellula che si sta sdoppiando per dare origine a due cellule figlie. In rosso vediamo lo scheletro della cellula (i microtubuli) ed in blu il DNA organizzato in cromosomi.

Ma per quanto sia bello e ipnotico guardare questa ricostruzione 3D di cellule col loro DNA, il nostro WOW era dovuto alla tecnica particolare che abbiamo usato per produrre questa immagine: l’Expansion Microscopy. Tale tecnica è stata messa a punto da un gruppo di ricercatori di Boston, che si sono guadagnati quindi il posto d’onore nell’articolo di oggi.

Alla base dell’Expansion Microscopy ci sono un problema complesso ed una soluzione tanto semplice quanto geniale.

Il problema: ogni sistema ottico, che sia l’occhio umano, una lente di ingrandimento, un microscopio o un telescopio, possiede una certa risoluzione. La risoluzione è la distanza minima che può esserci tra due punti affinché si capisca che i due punti sono effettivamente separati. Se per esempio mettiamo su un tavolo 2 granelli di pepe a mezzo millimetro di distanza l’uno dall’altro e chiediamo a qualcuno un po’ lontano dal tavolo di contare i granelli, probabilmente la nostra cavia non saprà dirci se i granelli sono 1, 2 o magari 3. Lo stesso problema c’è anche con i telescopi (chi conosce le stelle binarie?) e con i microscopi. Per via di alcune proprietà fisiche delle lenti (le lenti dei nostri occhi, ma anche quelle dei microscopi ottici e dei telescopi) la risoluzione massima che può essere raggiunta anche dal microscopio ottico migliore del mondo è di circa 200 nanometri, ovvero 0,0002 millimetri. Certo, è una distanza molto piccola, ma nelle cellule abbiamo a che fare con delle vere e proprie miniature e a volte questa risoluzione non basta.

La soluzione: I nostri eroi hanno pensato che se i microscopi non potevano più essere migliorati, allora forse era il momento di migliorare le cellule! Perché non ingrandirle prima di osservarle? Avete presente quei dinosauri che si gonfiano in acqua? Il principio è lo stesso!

Con questa soluzione semplice alla portata di ogni laboratorio del mondo, i ricercatori hanno aumentato la risoluzione di un normale microscopio di circa 5 volte. Adesso possiamo distinguere due oggetti distanti solo 50 nanometri! Andate a vedere le foto originali nella ricerca: gli scienziati pazzi non si sono fermati alle cellule, ma hanno ingrandito dei pezzetti di cervello ed hanno fatto una ricostruzione in 3D dei neuroni come non se n’erano mai viste prima!

 

Spoiler alert: No, purtroppo non si possono produrre mostri giganti con questa tecnica.. ne siamo rimasti tutti delusi, ma l’amara verità è che bisogna bloccare (in gergo scientifico si dice fissare) le cellule o i tessuti che si vogliono analizzare. Il processo di fissazione uccide le cellule, quindi si potranno espandere solo cose morte…


Qui il link alla ricerca originale: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4312537/

Meccanici acrobati che riparano microscopici camion in corsa

img1

Ecco un’immagine tridimensionale di una struttura più che microscopica!

 

 

Avete degli occhialini 3D tipo questi?

img2

Provate a guardare l’immagine e vedrete che i puntini nella foto di destra sono in rilievo!  

Ma cerchiamo di renderci conto delle dimensioni del soggetto di queste foto. Guardatevi un capello. Quanto è spesso? Per aiutarci abbiamo preso l’immagine ingrandita di un capello da wikipedia: (https://it.wikipedia.org/wiki/Capelli#/media/File:Human_hair_2000X_-_SEM_MUSE.tif)

img4Vedete quella macchietta su cui punta la freccia, al di sotto dell’immagine del capello? Quella è la nostra foto 3D!!

Una simile risoluzione è resa possibile grazie all’uso di un microscopio elettronico a trasmissione che, con una tecnica neanche troppo complicata, ci permette di fare foto in 3D all’interno della cellula!

Già di per sé questo è sbalorditivo, ma cosa hanno fotografato i ricercatori?

La cellula è come una città in miniatura, con un via vai incredibile di macchine e camion che trasportano merci e persone da un posto all’altro. Nella foto vediamo una “grande” palla con tante piccole palline attaccate sopra. Anche per i ricercatori è difficile riconoscere queste strutture così piccole, quindi i piccoli pallini sono stati colorati di viola al computer.

La “grande” palla è un camion pieno di materiale che viaggia dentro la cellula. Il camion (in gergo tecnico parliamo di endo-lisosomi) trasporta cibo, pezzi per costruire e riparare varie strutture, o sostanze di rifiuto come per esempio dei microscopici frammenti di metalli che respiriamo nel traffico cittadino. In più certi batteri, forti dei loro miliardi di anni di evoluzione, hanno trovato il modo di usare questi camion per farsi trasportare senza rischio all’interno delle cellule per conquistarle ed usarle per i loro scopi malvagi.

I pallini viola sono dei meccanici (in gergo ESCRT.. Dall’inglese “escort” che vuol dire accompagnatore). I meccanici erano già conosciuti, ma non si sapeva assolutamente che potessero andare sui camion! Cosa ci fanno su questi camion? Possibile che stiano tentando una riparazione in corsa?  

Due gruppi diversi di ricercatori hanno dimostrato che questo è proprio ciò che sta succedendo nella foto. Dei meccanici infinitamente piccoli si buttano su un camion in corsa per ripararlo.. E qualcuno è riuscito a fotografarli!

Perché lo fanno? Le cellule in genere non fanno cose inutili, quindi se decidono di far correre un tale rischio ai meccanici ci deve essere un motivo.

Abbiamo detto che i camion possono trasportare batteri e sostanze di rifiuto. Questi carichi però danneggiano il camion e spesso un camion danneggiato scoppia causando la morte della cellula e l’infiammazione della parte di corpo in cui la cellula vive. Per evitare di morire, la cellula ha addestrato questi meccanici a fare riparazioni acrobatiche. In certi casi è comunque opportuno lasciare i meccanici a terra: se i danni sono troppo grandi è inutile riparare. In questo caso interverranno gli spazzini per isolare il camion e smaltirlo senza danni per la cellula (un processo detto autofagia).

Adesso che sappiamo di cosa sono capaci, sarà possibile provare ad addestrare i meccanici a riconoscere i camion pieni di batteri in modo che li portino dagli spazzini, o a fare acrobazie ancora più folli per salvare i camion e ridurre le infiammazioni che potrebbero sfuggire al controllo del nostro corpo.


Ecco qui i link alle due ricerche originali:

http://science.sciencemag.org/content/360/6384/eaar5078 (la foto viene da qui)

https://www.biorxiv.org/content/early/2018/05/03/313866


 

OH NOO! Uno dei due articoli è a pagamento!

Sci-hub è un sito brutto e cattivo che ci permette di aprire aggratis gli articoli a pagamento. Siccome tale sito è brutto e cattivo, noi non ci sogneremmo mai di utilizzarlo! Poi cambia sempre dominio quindi bisogna cercare ogni volta l’ultima versione su google.. Una noia! Mooolto meglio pagare 50€ per ogni articolo! Mi raccomando: Non cercate Sci-hub su google e non incollate il titolo dell’articolo nella barra che appare con le scritte in cirillico premendo poi invio! 🙂